A campanha para um jogador pretende continuar com aquele ritmo frenético e o dinamismo dos melhores filmes de ação, com muitos tiroteios e cenas que requerem o potencial atlético do explorador (e um bom manejo de controle por parte do jogador). Houve uma melhora no sistema de luta, cuja dificuldade cresce dependendo do peso dos oponentes. Os mais leves são mais fáceis de lidar, e os ataques dependem muito do cenário. Drake aproveita bem o que cada ambiente tem a oferecer e como isso pode ajudar para tirar os oponentes de circulação. A grande adição de "Uncharted 2: Among Thieves" são as modalidades multiplayer. Na opção cooperativa, as fases podem ser jogadas com até três pessoas. Aqui, o intuito é fazer jogadores reunirem forças, para resolver quebra-cabeças e principalmente enfrentar os inimigos, que são mais espertos e tentam cercar os protagonistas. Além disso, alguns inimigos aparecem por trás, e os jogadores precisam trocar de posição constantemente